，曹休随曹洪兵征讨，名为参军，实为主帅，在他的建议下，大败蜀军。魏文帝时期，曹休升任领军将军，后又任镇南将军，接替夏侯惇驻守魏国东侧，与吴国多次战，曾于浦大破吴将吕范，因功累迁征东将军、征东大将军、大司，一直负责扬州军务。

190年曹举兵，曹休改变姓名转至荆州，又从小向北回到家乡，见到曹。曹对左右说：“这是我家的千里驹啊！”让他与曹丕住在一起，像亲儿一样对待。曹休经常跟随曹征伐，曹让他统领虎豹骑警卫工作。

226年魏明帝曹睿即位，曹休封长平侯。吴将审德屯皖，曹休击破之，斩获吴德的首级，吴将韩综、翟丹等先后率众投降于曹休。曹休增邑400，连同先前的共2500，升为大司，仍然都督扬州。

219年曹从汉中撤，诸军还于长安，曹休被拜为中领军。

220年曹丕继王位，曹休升为领军将军，参照前后功劳，封东亭侯。同年，夏侯敦病逝，曹休升为镇南将军，假节都督各军事，魏文帝曹丕亲自送行，下车与曹休握手告别。孙权派遣将领屯于历，曹休到，击破之，又别遣队渡江，烧毁敌人芜湖营寨数千家。战后曹休升为征东将军，领扬州刺史，封安乡侯。

228年魏国两路征吴，司懿从汉下，曹休率军向寻。吴将周鲂伪降诱敌，曹休轻信，被吴将陆逊击败，损失万计。曹休退还至石亭，军夜惊，士卒，弃甲兵辎重甚多。曹休上书谢罪，曹叡派屯骑校尉杨暨去问，礼遇赏赐更加优厚。不久曹休背生恶痈而死，谥曰壮侯，儿曹肇继嗣。”

222年曹丕征东吴，以曹休为征东大将军，假黄钺，督张辽等及诸州郡二十余军，击破孙权大将吕范等于浦。战后曹休被拜为扬州牧。

思来想去，张狼还是决定牺牲曹休，因为综上所述，夏侯家的夏侯敦和夏侯渊之所以受到曹的重任，不仅仅是因为姻亲关系和同乡关系（在古代，同乡关系被认为是一非常重要的人际关系，很被人们看重），还在于他们自有相当的政治或军事才能。而这一正是曹休所欠缺的。

215年刘备派将军吴兰屯下辩，曹派曹洪前去征讨，让曹休为骑都尉，参与曹洪的军事。曹对曹休说：“你虽是参军，但其实是主帅。”曹洪也听到了这个命令，也把事务委托给曹休理。刘备派张飞屯固山，截断曹军后路。众人狐疑，议论纷纷，曹休说：“如果敌人真要断我们后路，应该伏兵潜行。如今先张声势，则表明他们不能到。应该趁敌人的军队没有集结，赶快攻击吴兰，吴兰被击破，张飞自会撤走。”曹洪听从了这个建议，兵攻击吴兰，大破之，张飞果然撤走。